第一章化学合成原料药开发工作简述1
第一节原料药开发工作的基本流程1
一、调研目标化合物1
二、可行性论证2
三、确定合成路线2
四、确定小试方案4
五、明确合成路线4
六、原料药及中间体结构确证4
七、合成路线优化4
第二节原料药开发实验室要求4
一、实验室建设中的设施和环境要求4
二、仪器设备要求5
三、试剂要求5
四、实验室EHS管理要求5
课后总结与思考6
第二章化学合成原料药的开发策略7
第一节化学合成原料药的仿制开发7
一、国内化学原料药的生产特点7
二、仿制药的地位8
三、仿制药研究的基本原则8
四、仿制药研究应注意的问题9
第二节化学合成原料药的工艺改进开发10
一、工艺改进的原因10
二、工艺改进的内容11
三、工艺改进的原则12
四、工艺改进的主要途径12
第三节化学合成原料药的创新开发16
一、化学合成原料药创新开发的意义16
二、原料药创新开发需注意的问题16
课后总结与思考19
第三章原料药开发的可行性论证20
第一节市场调研20
一、市场供给状况20
二、市场需求状况20
三、市场前景21
第二节查阅法规资料21
一、药品注册管理法21
二、中国药典22
第三节查阅文献资料22
一、专利22
二、期刊23
三、美国化学文摘24
四、工具书26
第四节撰写原料药开发可行性研究报告27
一、报告内容及撰写注意事项27
二、报告提纲28
课后总结与思考29
第四章原料药合成路线及试验方案确定30
第一节合成路线的选择原则30
一、可行性原则30
二、经济性原则31
三、安全环保性原则32
第二节试验方案的确定33
一、反应原料配比33
二、反应溶剂34
三、反应条件35
四、反应仪器及装置37
第三节工艺路线的优化39
一、单因素试验优化法39
二、正交试验优化法42
第四节工艺路线的评价49
课后总结与思考51
第五章化学原料药合成反应53
第一节卤化反应53
一、卤取代反应53
二、卤加成反应55
三、卤置换反应56
第二节烃化反应57
一、O烃化反应58
二、N烃化反应59
三、C烃化反应62
第三节酰化反应65
一、C酰化反应65
二、N酰化反应67
三、O酰化反应69
第四节缩合反应72
一、活泼亚甲基化合物的缩合反应72
二、醛醇缩合反应73
三、醛酮间的缩合反应74
四、羧酸及其衍生物的缩合76
第五节磺化反应78
一、磺化剂79
二、影响磺化反应的因素80
第六节硝化反应81
一、硝化剂82
二、影响硝化反应的因素83
三、硝化反应副产物85
第七节氧化反应85
一、过氧化氢86
二、锰化合物86
三、铬化合物87
四、硝酸88
五、含卤氧化剂89
第八节还原反应89
一、催化氢化还原89
二、化学还原92
第九节外消旋体的拆分95
一、机械拆分法95
二、选择性吸附法95
三、化学拆分法95
课后总结与思考96
第六章化学原料药合成技术101
第一节原料药合成实验技术概述101
一、合成技术101
二、分离纯化技术103
第二节原料药合成中的薄层色谱技术108
一、薄层色谱技术的应用108
二、薄色谱的制作109
三、薄层色谱法操作步骤110
第三节原料药合成中的柱色谱技术111
一、吸附剂的选择112
二、洗脱剂的选择113
三、柱色谱的操作步骤113
课后总结与思考114
第七章项目实例116
【学习情境一】化学合成原料药仿制开发116
【入门项目】抗胆碱药溴化丁基东莨菪碱原料正溴丁烷的制备116
任务一撰写调研报告116
任务二选择仿制路线117
任务三确定小试方案119
任务四明确合成路线120
任务五优化小试方案121
任务六确定最终工艺122
【学习情境二】化学合成原料药仿制开发123
【主导项目】抗菌药左旋氧氟沙星原料(S)(+)2氨基丙醇的制备123
任务一撰写调研报告123
任务二选择合成路线124
任务三确定小试方案125
任务四明确合成路线126
任务五优化小试方案127
任务六确定最终工艺128
【学习情境三】化学合成原料药工艺改进开发129
【主导项目】解热镇痛类药阿司匹林的合成工艺改进129
任务一撰写立项书129
任务二确定旧工艺的改进方案130
任务三拟定小试优化方案131
任务四摸索小试优化条件132
任务五实施小试最优方案132
任务六评价优化新工艺133
【学习情境四】化学合成原料药创新开发134
【自主项目】局部麻醉药原料苯佐卡因的制备134
一、模拟的职业领域描述134
二、苯佐卡因的技术信息134
三、任务设置134
四、工作建议135
五、工作中的帮助135
六、组织说明135
附录136
附录1常用正交表136
附录2常见液体有机物与水形成的二元共沸体系139
附录3常用有机溶剂的介电常数及物理性质139
参考文献143